【生化学】治療手段として期待されているshRNAに副作用――エクスポーチン-5との結合に関して内在性のマイクロRNAと競合しマウスで死亡例

細胞 : 治療手段として期待されているshRNAに副作用

　RNA干渉（RNAi）は知られるようになってまだ日は浅いが、既に遺伝子の発現抑制のため
の貴重な治療手段とみなされるようになっている。低分子干渉RNA（siRNA）をin vivoで送達
する方法の1つは、siRNAを短鎖ヘアピン配列としてアデノウイルスベクターに組み込むと
いうものだ。

　ヘアピン配列が動物に導入されると、発現して短鎖ヘアピンRNA（shRNA）とよばれる二本
鎖RNAが形成され、RNAi経路によってプロセシングが行われる。ところが、成体マウスの肝
臓におけるshRNAの発現の長期的影響を調べた研究から、警戒を促す結果が出た。マウス
体内で発現した場合、多くのshRNAが有害であることがわかったのである。

　毒性は死に至るようなものも多く、分子の核外輸送にかかわる因子であるエクスポーチン-5
との結合に関してshRNAと内在性のマイクロRNAが競合することがその原因と考えられる。
shRNAを用いた治療法の開発には大きな関心が寄せられているが、これまで深刻なin vivo
毒性を示す証拠はほとんど見つかっていなかった。

Nature Highlight May 25, 2006
http://www.natureasia.com/japan/nature/updates/index.php?id=1349&issue=7092

細胞：細胞のマイクロRNA/短鎖ヘアピンRNA経路の過飽和が原因で起こるマウスの死亡
Dirk Grimm, Konrad L. Streetz, Catherine L. Jopling, Theresa A. Storm, Kusum Pandey, Corrine R. Davis, Patricia
Marion, Felix Salazarand Mark A. Kay
Nature 441, 537-541 (25 May 2006) | doi:10.1038/nature04791
http://www.nature.com/nature/journal/v441/n7092/abs/nature04791.html

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